Un equipo del Instituto de Investigación Biomédica de España, liderado por Raúl Méndez y Xavier Salvatella, identificó un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 están asociadas con el autismo idiopático que afecta al 80% de las personas que son diagnosticadas con esta condición.
El estudio se basa en un trabajo anterior, publicado en 2018, que identificó el papel clave de la proteína CPEB4 en la regulación de proteínas neuronales relacionadas con esta alteración. Ya entonces los investigadores observaron que, en personas con autismo, se perdía un microexón específico de neuronas en la proteína CPEB4.
El trabajo publicado hoy en Nature desvela por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro.
“Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal y abre nuevas avenidas a explorar para futuras terapias”, explica Méndez, investigador.
Condensados moleculares de una proteína en el autismo
La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento carece de una estructura tridimensional bien definida. Las proteínas con regiones desordenadas pueden formar condensados, que son como pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan silenciadas moléculas como los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas.
Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, lo que permite la regulación dinámica de la expresión genética.
«En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente», indica Salvatella.
Esta falta de dinamismo hace que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas y esto se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para su desarrollo y función. Entre estos ARNm se encuentran muchos de los genes que anteriormente ya se habían asociado con el autismo.
Implicaciones para el desarrollo neuronal
La correcta regulación de estos genes es esencial durante el desarrollo del cerebro. Si los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente debido a la falta del microexón neuronal, esto puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifiestan como síntomas de autismo.
El mecanismo descrito explica la complejidad del autismo idiopático y su naturaleza heterogénea también, ya que este espectro incluye múltiples manifestaciones y grados de severidad.
“Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética”, comentan Carla Garcia-Cabau y Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo.
Posibles vías para futuras terapias
Uno de los hallazgos prometedores del estudio es que el microexón 4 parece funcionar ‘en trans’, lo que significa que podría ser posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4, y potencialmente revertir los síntomas.
“Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4”, afirma Méndez.
Los investigadores destacan que este hallazgo aún debe someterse a extensas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.
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Ciudad Valencia / VTV